结合USP谈谈实验室中常见的药物粉体流动性测定

 

2020-09-26 16:48

  在药物生产过程中,有多种工序步骤涉及到粉体的流动过程,如混合桶中的混合与出料、胶囊填充、压片过程中的中模填充等;粉体的流动是粉体中粒子受力不平衡的结果,对于制剂生产来说,粉体流动性的好坏会显著影响到粉体的混合效率、生产速率和均匀度等问题。能影响粉体流动性的因素有多种,如粉体的粒径分布与颗粒形状等。

  休止角法是药物分体流动性测量方法中最为常用的方法之一,可通过获得粉体休止角而对其流动性的好坏有一个大致的判断。休止角也是检测药物流动性最简单的方法之一。

  注入法:将粉体从漏斗上方慢慢加入,从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。

  排出法:将粉体加入到圆筒容器内,使圆筒底面保持水平,当粉体从筒底的中心孔流出,在筒内形成的逆圆锥状残留粉体堆积体的倾斜角。

  这两种倾斜角都是休止角。有时也采用倾斜法:在绕水平轴慢速回转的圆筒容器内加入占其容积的1/2-1/3的粉体,当粉体的表面产生滑动时,测定其表面的倾斜角。休止角可以用量角器直接测定,也可以根据粉体层的高度和圆盘半径计算而得,即tan=高度/半径。

  休止角并不能很确切的表征出药物粉体的流动性,但根据目前已报道的文献可推测出,当药物粉体的休止角在40至50时,一般能够满足生产要求;但若其休止角大于50,这种药物粉体可能在实际生产中会遇到困难。下表列出休止角大小与粉体流动性好坏的关系。如果对称的粉体圆锥不能形成或不能重现,那么此方法不适用该粉体。

  固定底座上能通过保留一层药物粉末而使之形成休止角,该底座必须无振动。改变漏斗的高度,仔细地建立一个对称的粉末锥体。小心地改变漏斗的高度(防止漏斗震动),使之从漏斗流出的粉体在固定底座上能形成一个对称的圆锥。粉体的休止角计算公式如下:

  压缩度与豪斯那比也是一种简单、快速预测粉体流动性好坏的方法。其中,压缩度也可间接反应出粉体的堆积密度(BD, bulk density)、大小与形状、比表面积、水分含量和物料的聚集情况,因为这些因素的改变都能直接影响到压缩度的值。

  压缩度与豪斯那比均通过粉体的堆积体积(Bulk volume,一般用V0表示 )和振实体积(Tapped volume,一般用Vf表示)而计算出:

  从上面两个公式可以看出,粉体的压缩度也就是粉体经过振实后而减少的体积与振实前的堆积体积之间的比值;粉体的豪斯那比则为堆积体积与振实后的振实体积之间的比值。需注意的是,振实体积Vf为粉体最终的振实体积,若粉体继续振实后体积还能降低,则不能称之为振实体积。

  因为在整个检测过程中,粉体的取样量是保持不变的,因此,根据m=*V和V=m / ,压缩度与豪斯那比的计算公式可从通过体积演变成密度之间的计算:

  tapped 为振实后物料的振实密度,bulk为振实前物料的堆密度。

  压缩度与豪斯那比与休止角一样,均并非物料的固有性质,并且检测方法及过程的差异可能造成相同物料最终的结果不一样。根据文献分析,压缩度与豪斯那比与V0、Vf、tapped、bulk密切相关,因此,检测过程中以下因素的改变均有可能会引起最终结果的改变:

  使用250ml的量筒,粉体物料取样量为100g,检测三次取平均值。也可选择更小的量筒,取样量也可以更少,但这些差异均应做记录,以与最终结果相匹配。

  粉体的流速是指通过检测药物粉体在单位时间内从某容器(如量筒、漏斗)开孔处通过的数量,也是一种较好的判断粉体流动性的检测方法;然而,粉体的流速也取决于许多因素,有与粉体粒子相关的,也有与检测过程相关的。即使是对于流动性非常好的粉体,它也易于发生脉冲流速模式(流体处于紊流状态时为恒定流,但在某一时间或某一瞬间(瞬时流速)不是恒定流的流速,即为脉动流速),所以,通过检测粉体流速就可持续监测粉体的流动效果,也可以观察到容器排空时的流量变化。流速与孔径、粒径和颗粒密度有关。需注意的是,粉体的流速仅适用于可自由流动的粉体。

  目前文献报道的关于测定孔隙流速的方法有多种,其中,最常用的方法是基于以下三个重要的实验变量进行分类的:

  (1)用于盛装粉体物料的容器类型,常见的容器有量筒、漏斗、生产设备中的料斗;

  与休止角一样,孔隙流速也并非粉体的固有属性,它的值与检测过程密切相关。目前,文献中提及的相关性包括以下几个方面:

  孔隙流速法仅适用于有一定流动性的物料,不适用于有粘附性的物料。上文“注意事项”中提到,粉体层的初始直径和高度的差异可能会影响到孔隙流速的检测,因此,建议粉体层的高度应大于孔隙直径,因为此种情况下孔隙流速的最终值不受粉体层高度的影响。最好选择圆筒型的盛装容器,因为它对流动性的影响较小。“注意事项”中提到,孔隙的形状可能对流速有影响,因此,孔隙的形状最好是圆形的,且容器不能受到震动。孔隙直径应不低于颗粒直径的6倍;圆柱容器的直径不低于孔径的2倍,若小于,粉体的孔隙流速则会变大。

  盛装物料的容器最好是料斗,因为在实际压片或填胶的过程中,大多使用的是料斗盛装物料,因此,使用料斗最能反映出实际生产过程的流速情况。不建议使用漏斗作为盛装物料的容器,尤其是漏斗下有一个长长的颈

  药物粉体的流动性是口服固体制剂开发过程中需要重点关注的因素,而深入理解粉体真实流动性,必须借助科学的方法和仪器测量,根据测量的结果而有选择性的改善粉体的流动性,也是为QbD的实施提供坚实的基础。

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